最新的研究發(fā)現(xiàn)，T細胞身上存在著一種之前從未發(fā)現(xiàn)的機制，使之擁有自我激活的“自驅(qū)力”。在這項最新的研究中，加州大學圣地亞哥分校的科學家們發(fā)現(xiàn)，通過一種以前未描述過的細胞自我信號傳遞形式，T細胞被證明可以在外圍組織中激活自身，從而增強它們攻擊腫瘤的能力。這一發(fā)現(xiàn)極可能啟發(fā)全新的腫瘤治療方法。T細胞是一類關鍵的免疫細胞，它在身體的免疫應答中起著重要的作用，可防御感染并幫助抗擊癌癥。T細胞的激活過程涉及多個步驟，包括抗原呈遞、抗原識別、共刺激信號、細胞間相互作用、激活應答、擴增和效應等。其中共刺激信號起到一種將抗原識別信號放大的作用，使來自于T細胞抗原受體信號強大到足以傳遞到細胞核改變核內(nèi)的基因表達。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種不同的共刺激信號，其中研究得最為透徹的一種是由抗原呈遞細胞表面的蛋白質(zhì)B7與T細胞表面的受體CD28結合產(chǎn)生的信號。隨后，T細胞就能夠擴充軍備，并奔赴戰(zhàn)場，針對病原體或腫瘤展開免疫攻擊。最近的研究發(fā)現(xiàn)，T細胞實際上可以翻譯相關的mRNA產(chǎn)生自己的B7，或者通過與抗原呈遞細胞的物理接觸獲得B7蛋白質(zhì)并將其帶到體內(nèi)。然而，人們并不清楚T細胞為什么有這樣的機制。同時，這也引發(fā)了研究人員的疑問，即T細胞是否能夠激活自身。另一方面，在淋巴器官外，表達B7蛋白質(zhì)的抗原呈遞細胞相對稀少，這就帶來了外周組織中CD28共刺激是否發(fā)生以及如何發(fā)生的問題。研究人員首先使用超分辨率的隨機光學重建（stochastic optical reconstruction microscopy，STORM）和F?rster共振能量轉(zhuǎn)移（F?rster resonance energy transfer，F(xiàn)RET）方法證實，相對于對照的PDL1，CD28和B7的共定位和相互作用都更強，而這種相互作用能被阿巴西普（Abatacept）阻斷。阿巴西普是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，可與B7緊密結合，T細胞激活信號的傳導。隨后，研究人員通過檢測能夠代表T細胞活性高低的NFκB、AP1和IL-2信號來檢查，T細胞自有的B7蛋白與CD28的相互作用是否能改變自身活性。結果表明，相比于無B7條件，當提供外來細胞的B7蛋白，三種信號都有所增加；當進一步再使T細胞自己表達B7時，三種信號又比單獨提供外來B7更強。不過，當外來B7和T細胞自有B7共同存在時，三種信號比起只有T細胞自有B7單獨存在時要低，這表明外來B7和T細胞自有B7之間存在相互競爭關系。同樣，阿巴西普或刪除CD28能夠消除這些效應。成像的結果還顯示，實驗中98%的T細胞會與抗原呈遞細胞接觸，僅少數(shù)與另一個T細胞接觸。阿巴西普，以及多種能夠破壞抗原呈遞細胞B7與T細胞CD28相互作用（反式B7:CD28相互作用）的突變均能破壞T細胞自有B7與T細胞CD28之間的相互作用（順式B7:CD28相互作用）。這表明，順式B7:CD28相互作用的發(fā)生方式與反式B7:CD28相互作用類似，即以頭對頭（Head-to-head）而非肩并肩（Side-by-side）的方式發(fā)生。為了實現(xiàn)頭對頭的順式相互作用，需要蛋白質(zhì)發(fā)生彎曲或者細胞膜發(fā)生內(nèi)陷，這兩者的區(qū)別在于后者會導致B7CD28的細胞內(nèi)結構域（intracellular domains，ICD）的進一步遠離。研究人員使用FRET方法和納米熒光素酶二元技術證明，當頭對頭的順式B7:CD28相互作用發(fā)生時，ICD分開了。研究人員還通過人工手段增強細胞膜內(nèi)陷，結果顯示順式B7:CD28相互作用也隨之增強了。

圖2 頭對頭或肩并肩方式將導致納米熒光素酶二元技術呈現(xiàn)不同的結果（圖源：[1]）考慮到細胞內(nèi)吞作用和細胞膜內(nèi)陷的關聯(lián)性，研究人員通過引入基因突變使得內(nèi)吞作用關鍵蛋白失活，結果表明這種改變降低了順式B7:CD28相互作用，即表明內(nèi)吞作用產(chǎn)生的細胞膜曲率變化能夠促進順式B7:CD28相互作用。內(nèi)吞作用使得CD28內(nèi)化，因此，在促進順式B7:CD28相互作用的同時，還抑制了反式B7:CD28相互作用。此外，研究人員還確定了磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）和分選-連接蛋白-9（orting-nexin-9，SNX9）是驅(qū)動細胞膜重塑的關鍵，順式B7:CD28相互作用觸發(fā)的CD28信號傳導由蛋白激酶Cθ（protein kinase C theta，PKCθ）實現(xiàn)。“人們通常認為細胞膜是平坦的，但實際上它更像是一個有許多彎折的海岸線，”惠恩夫教授說，“原本我們認為T細胞的激活信號只會發(fā)生在細胞間，但現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)細胞膜的局部彎曲是T細胞自我信號傳遞的一個重要方式，這具有開創(chuàng)性的意義?！毖芯咳藛T隨后證實，這種自我激活確實有效，可以增強T細胞的功能，并在小鼠癌癥模型中減緩腫瘤生長。Jack D. Bui 教授解釋說：“當一個T細胞離開淋巴器官并進入腫瘤環(huán)境時，就像離開家進入?yún)擦珠L途跋涉。徒步旅行者會攜帶零食來維持能量，而T細胞帶著自己的信號來保持活力?，F(xiàn)在令人興奮的問題是，如果我們能提供更多的‘食物’，它們會走得更遠嗎？”一個“提供食物”的可行方法是往淋巴器官或腫瘤中提供更多的B7來源來。作者還表示，還有另一種可能，即開發(fā)一種細胞療法，將具有增強自我信號傳遞能力的改造T細胞直接注入患者體內(nèi)。研究人員還提出，這個系統(tǒng)可以作為癌癥生物標志物的應用，即在腫瘤中含有許多具有B7的T細胞的患者可能在與疾病的抗爭中表現(xiàn)得更好。另一方面，對于患有紅斑狼瘡或多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病的患者，醫(yī)生可以開處內(nèi)吞抑制劑，阻止細胞形成凹陷，有效阻斷B7：CD28的相互作用，以減少過度活躍的T細胞功能。“我們發(fā)現(xiàn)了T細胞在腫瘤這樣的外部環(huán)境中存活的方法，現(xiàn)在我們可以開發(fā)臨床策略來增加或減少這些途徑以治療疾病。